痛风性关节炎是一种非常常见的炎症性关节炎。控制炎症是预防痛风性关节炎的关键。姜黄素(Cur)作为一种天然抗炎药，因其快速降解、水溶性差和生物利用度低限制了治疗效果。本研究合成载有Cur的四面体框架核酸(Cur-TFNA)以传递Cur。与游离Cur相比，Cur-TFNA具有更好的药物稳定性、良好的生物相容性、更高的生物利用率及更好的抗关节炎症的作用。
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研究内容简介
痛风是一种嘌呤代谢紊乱造成的以关节极度疼痛为表现形式的炎症性疾病，影响西方3%-6%的人，并且患病率和发病率还在不断增高。血尿酸无法完全代谢时，形成针晶状的尿酸钠（MSU），侵犯一个或多个关节软骨。当MSU晶体沉积在关节内时，可能会导致急性痛风发作，表现为急性炎症、极度疼痛、肿胀、发热和关节移动困难。而目前的临床管理并没有达到令医生和患者满意的状态。除中枢系统外，几乎所有的组织与结构都可被累及，但是最常受影响的是关节软骨及其周围组织，包括脚趾、手指和肩关节，甚至会累及颞下颌关节。
巨噬细胞是驱动MSU晶体引起炎症的重要细胞。肿瘤坏死因子（TNF）-α和白细胞介素（IL）-1β进一步促使了炎症级联反应。许多机制已被提出解决急性痛风。其中，非常突出的一个是使单核细胞完全分化为非常成熟的巨噬细胞，使它们针对MSU晶体的表现从促炎反应转变为抗炎反应。基于这些机制，抗炎类药物是减缓或阻断急性关节炎症的首选药，比如秋水仙碱。但是其引起广泛的胃肠道毒性，损害肝脏代谢和肝肠循环，延缓药物代谢，具有剂量依赖性毒性。同样，非甾体抗炎药也有类似的副作用。因此，其他更有效和更安全的用于治疗痛风的抗炎药物正在被探索。
姜黄素（Cur）是天然中药小分子，具有多种药理和生理特性，在抗炎症、抗肿癌、抗风湿免疫、抗氧化应激、抗菌抑菌等方面均有涉及。低毒性使其可以被长期使用。Cur已被记录用于治疗各种常见疾病，包括溃疡、肠胃胀气、痢疾、关节炎、扭伤、伤口以及皮肤和眼部感染。研究表明，Cur可作为抗炎的常规药物。Cur通过上调核因子E2相关因子2（Nrf2）及血红素加氧酶-1（HO-1），有效清除了细胞内活性氧（ROS），还可以参与抗炎反应来保护组织。此外，Cur还可以通过抑制核因子kappaB(NF-κB)的激活来抑制下游NOD-、LRR-和pyrin结构域蛋白3（NLRP3）炎症体的激活，从而发挥抗肿瘤和抗炎作用。而且，Cur在脂多糖（LPS）诱导的炎症中，还下调诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达。
但是，Cur的临床应用效果并不理想。Cur的生物利用度有限，多由于它容易被快速降解，且水溶性极低，组织吸收不足，这些均严重限制了其治疗效果。因此，提高Cur的稳定性和生物利用度以促进其抗炎作用是目前Cur相关研究的重点。迄今为止，金属络合物、多肽、固体脂质和可生物降解的聚乳酸-乙醇酸纳米粒已用于Cur递送。然而，这些载体还是有着一定的局限性，比如药物从脂质体中释放得非常缓慢，而金属纳米粒子由于缺乏生物相容性经常表现一定的毒性。因此，目前的研究集中在开发一种具有高生物相容性的有效给药系统。DNA纳米结构由于其在生物相容性、结构稳定性以及其可编程性等方面的优势，已成为有效药物载体的研究热点。DNA纳米材料可以通过互补杂交、直接共价延伸和插入DNA双链等不同方式来携带寡核苷酸或小分子药物。不仅合成简单，而且产量高。与其他更复杂的DNA结构相比，四面体框架核酸（TFNAs）被认为是更容易合成和具有更高稳定性的结构之一。成功合成的TFNAs不仅容易通过简单的内吞作用进入细胞从而被利用，而且由于它具有独特的空间结构，可以在活细胞中稳定48h。此外，TFNAs已被证实能够通过静电吸附携带多种小分子材料、肽、DNA酶和其他分子。因此，选择TFNAs作为Cur的载体，以获得稳定性更好、生物利用度更高的搭载姜黄素的四面体框架核酸（Cur-TFNAs）是十分必要的。此外，Cur-TFNAs作为一种新型的纳米材料，不仅拥有较好的抗炎作用还表现出稳定的生物安全性，因此，我们首先在体外的巨噬细胞炎症模型上探索了其抗炎能力，然后在体内进一步将其应用于急性痛风性关节炎。
基于前面所述理论，我们合成了Cur-TFNAs，并通过其对于体外LPS诱导的巨噬细胞抗炎作用及体内MSU晶体诱导的急性痛风性关节炎的抗炎研究来探讨其具体的抗炎作用。并且，Cur-TFNAs不仅仅在细胞层面表现出良好的抗炎抗氧化作用，在组织层面也展现了明显的抗炎效果。
Graphicalabstract.SchematicillustrationoftreatingacutegoutyarthritiswithCurloadedTFNAs.
实验结果表明，Cur-TFNAs不仅成功被合成，并且能释放出的达到60%的Cur。TFNAs增加了Cur的稳定性和生物利用度，使得巨噬细胞对Cur的摄取增加（Cur-TFNAs：~32.8%/~82.9%，Cur：~5.6%/~12.0%）。（Fig.1和Fig.2）。
Fig1.SynthesisandcharacteristicsofTFNAsandCur-TFNAs.(a)Astructurediagramshowingthe
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